Los signos clínicos son muy variables y no permiten realizar un diagnóstico por sí solo: puede ser a nivel de la muñeca o de los miembros inferiores donde se pueda notar una deformación marcada del tipo «tibia arqueada» o incluso aparecer bultos en las falanges.
El diagnóstico sólo puede confirmarse mediante un examen radiológico : éste es fiable e inequívoco. Es recomendable consultar con un especialista en cirugía ortopédica.
Otros exámenes complementarios (gammagrafía, resonancia magnética, ecografía) no son útiles para el diagnóstico.
La palpación clínica puede ayudar a localizar ciertos condromas, especialmente en las costillas.
Cuando el diagnóstico se realiza antes de los 2 años, se recomienda realizar una nueva radiografía antes de los 6-7 años para poder localizar con mayor precisión el daño. De hecho, los condromas probablemente existen desde el nacimiento, pero no son o son apenas visibles en esta etapa.
El principal diagnóstico diferencial es el de la enfermedad exostótica . El examen radiológico puede distinguir fácilmente estas dos entidades que son histológica y radiológicamente distintas. Es importante obtener certeza de la patología en cuestión porque el manejo no es idéntico y a diferencia de la enfermedad de Ollier-Maffucci que no es transmisible, la enfermedad exostótica es una enfermedad genética autosómica dominante (enfermedad hereditaria con un riesgo de transmisión del 50%).